ز زمانیکه ویژگی سیستم ایمنی براي آنتی ژنهاي بیگانه شناخته شـد، ایـن احتمال که سیستم ایمنی فرد علیه آنتی ژنهاي خـود وارد واکـنش شـده و باعـث آزار بافتی میشود، نیز مورد توجه ایمونولوژیسـت هـا قـرار گرفـت. بیماریهـاي خودایمنی یکی از علل مهـم بیمـاري در انسـان بـوده و از شـیوع 2-1 درصـدي برخوردار هستند. بدلیل اینکه در جریان تکامل لنفوسیتی، گیرندههاي اختصاصـی BCR و TCR براي آنتی ژنهاي خودي در سطح لنفوسیت ها بروز مـییابـد. لـذا استعداد ابتلا به بیماریهاي خودایمنی، با توجه به اینکه بیشتر آنتی ژنهـاي خـودي بآسانی در دسترس سیستم ایمنی قرار دارند، در تمام افراد وجـود دارد. همـانطور که در فصول گذشته بیان شد، معمولاً هر فردي نسـبت بـه آنتـی ژنهـاي خـودي تحمل ایمونولوژیـک دارد. لـذا بیمـاري خـودایمنی زمـانی بوجـود مـیآیـد کـه مکانیزمهاي منظـور شـده بـراي حفـظ تحمـل خـودي بگونـهاي شکسـته شـود. اختلالات خودایمنی ممکن است در نتیجه نقایص ژنتیکـی آشـکار بوجـود آینـد. اکثر بیماریهاي خودایمنی اختلالات فرضی هسـتند کـه ناشـی از تحریـک مکـرر لنفوسیتهاي خودواکنشگر میباشند. در افراد عادي این عمل توسط مرگ برنامـه ریزي شده کنترل میشوند. یعنی اینکه طی این پدیده، آندسته از لنفوسیتهاي T که مکرراً تحریک شده اند، پروتئین Fas را بارز میکنند. این پدیده باعث میشود که لنفوسیت T بصورت هدفی براي کشته شدن توسط آندسته از لنفوسـیتهـاي+ که مولکول fasL را در سطح خود دارند، درامده و یا اینکـه باعـث القـاء آپوپتوزیس میشوند. افرادي که بطور ژنتیکی در مولکولهاي Fas یا fasL دچـار نقـص ژنتیکـی باشند، در این نوع از تحمل حفاظتی نقص پیدا کرده، لذا هنگامیکه سلولهاي آنهـا توسط آنتی ژنهاي خودي بطور مزمن تحریک شوند، از مرگ برنامه ریـزي شـده میگریزند. بیماري سندرم لنفوپرولیفراتیو خـودایمن و سـندرم کانـال اسـمیت در این دسته از علل قـرار مـیگیرنـد. عواقـب پاتولوژیـک آنهـا شـامل تـورم زیـاد عقدههاي لنفاوي، تولید آنتی بادیها علیه آنتی ژنهاي خودي و انباشته شدن تعـداد زیادي لنفوسیت T در اندامهاي لنفاوي ثانویه است. اگرچه برخی از اختلالات خودایمنی ناشی از نقایص ژنتیکی است، لـیکن، ایمنی شناسان معتقدند که اکثر بیماریهاي خودایمنی در افراد بدون نقص ژنتیکـی، زمانی بوجود میآید که، مکانیزمهاي القاء کننده تحمل براي حذف سلولهاي خود واکنشگر، دچار نقص شوند. با استناد به جدیدترین نظریات، حداقل چنـد شـرط براي ایجاد یک حالت خودایمنی مطـرح اسـت. اول اینکـه فـرد بایـد انـواعی از مولکولهاي MHC را بروز داده که بتوانند بطور موثر پپتیدهاي مشتق شده از آنتی ژنهاي خودي هدف را عرضه کنند. به ایـن نـوع بیماریهـاي خـودایمنی، بیمـاري خــودایمنی وابسـته بــه HLA گوینـد. دوم اینکـه افـراد مبـتلا بایــد انـواعی از لنفوسیتهاي T,B را تولید کنند که گیرندههاي آنها توانایی تشخیص آنتی ژنهاي خودي را داشته باشد. بنابراین، براي ایجـاد یـک بیمـاري خـودایمنی، فـرد بایـدمولکولهـایی از MHC کــه توانـایی عرضـه آنتـی ژنهـاي خــودي و همچنــین لنفوسیتهاي T که گیرنده آنها قادر به شناسایی آنتی ژنهاي عرضه شده باشند، را دارا باشـد. عـلاوه بـر ایـن مکـانیزمهـاي طبیعـی تحمـل کـه بـه منظـور حـذف لنفوسیتهاي خود واکنشگر طراحی شده اند، بایـد توسـط فاکتورهـاي محیطـی مختل شوند. عقیـده بـر ایـن اسـت کـه حمـلات میکروبـی شـاید یکـی از ایـن فاکتورهاي محیطی کلیدي باشند که ایجاد بیماري خود ایمنی را تحریک میکنند. همراهی عفونت میکروبی با حضور لنفوسیتهاي داراي گیرنده TCR و یا BCR بالقوه خود واکنشگر از عوامل تشدید کننده بیماریهـاي خـودایمنی مـیباشـند. در مورد اینکه چگونه عفونت ها میتوانند منجر به شکسته شدن تحمـل نسـبت بـه خود شوند. نظریه تقلید مولکولی را بیان نموده اند. طبق فرضیه تقلید مولکولی، آندسته از لنفوسیتهاي B یا T که گیرندههاي آنها، قادر به شناسایی آنتی ژنهاي میکروبی خاصی باشند، طی روند طبیعی پاسـخ ایمنی نسبت به تهاجم میکروبی فعال میشوند. در حالیکه، اگـر ایـن گیرنـده هـا توسط آنتی ژنهاي خودي مشابه آنتی ژنهاي میکروبی، اتصال متقـاطع پیـدا کننـد، میتوانند باعث ایجاد پاسخ خودایمنی در برابر آنتی ژنهاي خودي شوند. در ایـن لنفوسیتهاي بالقوه خود واکنشگر، گیرنده آنها تمایل بسیار کمی به آنتـی ژنهـاي خود دارنـد، لـذا قبـل از عفونـت میکروبـی، توانـایی لازم را بـراي فعـال کـردن لنفوسیت ندارند. از طرفی وقتی این لنفوسیتهاي خود واکنشگر در پاسخ بـه یـک آنتی ژن میکروبی فعال شوند، بدلیل احتمال ایجاد واکنش، توانایی ایجاد خطراتجدي را دارند. استعداد ژنتیکی نظیر نوع مولکولهاي MHC که به ارث میرسـند نیز از جمله عوامل دخیل در فرآیند بیماري خودایمنی میباشند. در مجمـوع نظـر اکثر ایمنی شناسان درباره شروع بیماري خودایمنی بدین صورت اسـت کـه یـک فرد با استعداد ژنتیکی خاص، توسط میکروبی مـورد تهـاجم قـرار گرفتـه و ایـن میکروب باعث شکسـت تحمـل نسـبت بـه خـود شـده و موجـب فعـال شـدن لنفوسیتهاي T میشود. این لنفوسیت هـا برحسـب اتفـاق داراي گیرنـدههـایی هستند که با یک آنتی ژن خودي واکنش متقاطع میدهند. همزمان با فعـال شـدن لنفوسیتهـاي T ،واکـنش التهـابی نیـز در بافـت داراي آنتـی ژن خـودي ایجـاد میشود. این التهاب میتواند ناشی از حضور میکـروب، عفونـت ثانویـه و ضـربه باشد. در پی این واکنش التهابی، سلولهاي پردازش کننده آنتی ژن فعال شده آنتـی ژنهـاي خــودي را برداشــت و آن را جهــت شناس ـایی و فعــال شــدن مجــدد لنفوسیتهاي T خودواکنشگر بکار میبرند. علاوه بر این فرآیند، سایتوکاینهـاي مترشحه در طی پاسخ التهابی نظیر اینترفرون گاما، باعث افزایش بروز مولکولهاي MHC ،میشوند، لذا این سلولها به هدف بهتري براي تخریب توسـط لنفوسـیت TCD8 + خودواکنشگر تبدیل میشوند.